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Zeng Furong (Central South University) Li Yayun (Central South University) Meng Yu (Central South University) Sun Huiyan (Central South University) He Yi-Yuan (Central South University of Forestry & Technology) Yin Mingzhu (Central South University) Chen Xiang (Central South University) Deng Guangtong (Central South University)
저널정보
대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine 제55권
발행연도
2023.2
수록면
364 - 376 (13page)
DOI
10.1038/s12276-023-00936-y

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Targeting bromodomain and extra-terminal domain (BET) proteins has shown a promising therapeutic effect on melanoma. The development of strategies to better kill melanoma cells with BET inhibitor treatment may provide new clinical applications. Here, we used a drug synergy screening approach to combine JQ1 with 240 antitumor drugs from the Food and Drug Administration (FDA)-approved drug library and found that sunitinib synergizes with BET inhibitors in melanoma cells. We further demonstrated that BET inhibitors synergize with sunitinib in melanoma by inducing apoptosis and cell cycle arrest. Mechanistically, BET inhibitors sensitize melanoma cells to sunitinib by inhibiting GDF15 expression. Strikingly, GDF15 is transcriptionally regulated directly by BRD4 or indirectly by the BRD4/IL6/STAT3 axis. Xenograft assays revealed that the combination of BET inhibitors with sunitinib causes melanoma suppression in vivo. Altogether, these findings suggest that BET inhibitor-mediated GDF15 inhibition plays a critical role in enhancing sunitinib sensitivity in melanoma, indicating that BET inhibitors synergize with sunitinib in melanoma.

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