The polyol pathway and nuclear ketohexokinase A signaling drive hyperglycemia-induced metastasis of gastric cancer

Kang Ye-Lim; Kim Jiyoung; Kwak Su-Bin; Kim Yi-Sook; Huh June; Park Jong-Wan

doi:10.1038/s12276-023-01153-3

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저자정보: Kang Ye-Lim (Seoul National University College of Medicine) Kim Jiyoung (Seoul National University College of Medicine) Kwak Su-Bin (Seoul National University College of Medicine) Kim Yi-Sook (Seoul National University College of Medicine) Huh June (Korea University) Park Jong-Wan (Seoul National University College of Medicine)

저널정보: 대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine Vol.56

발행연도: 2024.1

수록면: 220 - 234 (15page)

DOI: 10.1038/s12276-023-01153-3

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Diabetes might be associated with increased cancer risk, with several studies reporting hyperglycemia as a primary oncogenic stimulant. Since glucose metabolism is linked to numerous metabolic pathways, it is difficult to specify the mechanisms underlying hyperglycemia-induced cancer progression. Here, we focused on the polyol pathway, which is dramatically activated under hyperglycemia and causes diabetic complications. We investigated whether polyol pathway-derived fructose facilitates hyperglycemia-induced gastric cancer metastasis. We performed bioinformatics analysis of gastric cancer datasets and immunohistochemical analyses of gastric cancer specimens, followed by transcriptomic and proteomic analyses to evaluate phenotypic changes in gastric cancer cells. Consequently, we found a clinical association between the polyol pathway and gastric cancer progression. In gastric cancer cell lines, hyperglycemia enhanced cell migration and invasion, cytoskeletal rearrangement, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). The hyperglycemia-induced acquisition of metastatic potential was mediated by increased fructose derived from the polyol pathway, which stimulated the nuclear ketohexokinase-A (KHK-A) signaling pathway, thereby inducing EMT by repressing the CDH1 gene. In two different xenograft models of cancer metastasis, gastric cancers overexpressing AKR1B1 were found to be highly metastatic in diabetic mice, but these effects of AKR1B1 were attenuated by KHK-A knockdown. In conclusion, hyperglycemia induces fructose formation through the polyol pathway, which in turn stimulates the KHK-A signaling pathway, driving gastric cancer metastasis by inducing EMT. Thus, the polyol and KHK-A signaling pathways could be potential therapeutic targets to decrease the metastatic risk in gastric cancer patients with diabetes.

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